什麼是SJS


認識嚴重型皮膚藥物過敏反應-史蒂芬強森症候群(SJS)
 

  嚴重型皮膚藥物過敏反應是一種由藥物所引起致命性的且罕見的疾病,包括:毒性表皮溶解症(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)史帝文強森症候群(Stevens-Johnson Syndrome, SJS)藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。TEN跟SJS的最大分別就是在皮膚脫落的程度,低於體表10%時稱為SJS(圖一),超過30%,就叫做TEN(圖二);而一般通稱為SJS


 
圖一:史帝文強森症候群低於體表10%面積,稱為SJS。
 


圖二:毒性表皮溶解症超過30%體表面積為TEN。


 

常見的過敏藥物
 

抗癲癇藥物
卡巴氮平(carbamazepine)、癲能停(phenytoin)、
樂命達(lamotrigine)、除癲達膜衣錠(Oxcarbazepine)、
苯巴比妥錠(phenobarbital)
 
降尿酸藥
安樂普諾(allopurinol)

 
抗生素(antibiotics)

青徽素(penicillins)

頭孢菌素(cephalosporin)

磺胺類藥物(sulfa)

 
非類固醇的抗發炎藥(NSAID)



發病症狀

(一)、發病前期症狀

類似感冒的症狀,包括發燒(>39度)、喉嚨痛、吞嚥困難、眼睛紅腫、結膜發炎、全身痠痛無力等症狀。
 

 

圖三:發病前期症狀
 

(二)、急性期症狀

產生急遽發展的全身性紅斑及水泡,黏膜發炎及潰爛與表皮剝落壞死,嚴重有如全身燙傷的病人。其他重要的內在器官包括肝、肺、腎等都有可能受到破壞,產生致命的併發症。



基因與SJS的關聯

  過去醫學界對SJS的了解有限,我們研究團隊於2004年首先發現SJS的基因標誌人類白血球抗原(HLA)-B*1502和使用抗癲癇藥物Carbamazepine引發SJS有很強的相關性,帶有此基因的人比不帶有此基因患者高了至少193倍的危險性。也因此台灣衛生署與美國食品及藥物管理局(FDA)都在2007年正式通告,帶此基因型的病患,尤其在亞洲族群,在使用抗癲癇藥物Carbamazepine時容易引發危險反應,尤其是帶有此基因的人。並規定使用此藥物前需先做基因檢測;台灣亦通過健保給付,使原本排名第一的過敏藥物降為第三,原本排名第二的Allopurinol則變成第一。
  
  2014年,我們的團隊又找到國內藥害前三名藥物phenytoin的過敏基因CYP2C9*3;另外,我們的團隊於2017年發表Carbamazepine的類似藥物Oxcarbazepine引起SJS/TEN,也和HLA-B*1502有關。下表一即為國內常見嚴重藥物過敏藥物及其藥物過敏關聯基因對照:

 

藥名 藥物過敏關聯基因 核准適應症 非核准適應症
 
安樂普諾
Allopurinol
HLA-B*5801 痛風、痛風性關節炎、尿酸結石、癌症或經化學治療產生之高尿酸血症。 有些醫師會使用於沒有症狀的高尿酸血症或是應用於預防心血管疾病的發生。
癲能停
Phenytoin
CYP2C9*3 預防或治療癲癇症狀。 心律不整、慢性神經疼痛。
卡巴氮平
Carbamazepine
HLA-B*1502HLA-A*3101 癲癇、三叉神經痛、腎原性尿崩症、雙極性疾患(躁鬱症)、原發性舌咽神經痛。 當作一般止痛劑,用於治療包括末梢神經痛之一般性疼痛。
除癲達膜衣錠
Oxcarbazepine
HLA-B*1502
表一、國內常見嚴重藥物過敏藥物及其藥物過敏關聯基因對照表
 

  我們從SJS或TEN的皮膚病灶研究中發現,藥物會激活特異體質病患的CD8 T細胞、自然殺手細胞與自然殺手T細胞,而大量釋放出一種很特殊的顆粒溶解素(granulysin)。在正常人體內,「顆粒溶解素」是重要的生物防護系統,可毒殺外來病菌或惡性腫瘤細胞;然而,特殊體質病患,會因為服用特定藥物或被病毒感染時,這種原本不會傷害自體細胞的毒性蛋白,反而會大量釋放到細胞外,分不清敵我,開始攻擊自體細胞,並擴散到全身,造成皮膚、黏膜細胞的死亡,甚至引起器官衰竭。(此成果已刊登於2008年12月份的《自然醫學》期刊)


  SJS的死亡率一般5~10%,TEN的死亡率則可高達40~50%,尤其是老年人,容易併發敗血症。目前公認有七個危險因子(預後因子)用來評估TEN的嚴重性,同時可以預估死亡率(下表二),符合項目愈多,死亡率也隨之提升。

 

預後因子 臨界值
年齡 ≧40歲
心率 ≧每分鐘120下
惡性腫瘤史
表皮裂解的體表面積 >10%
血清尿素氮
(serumureanitrogen)
>10mmol/L
ro
>28mg/dL
血清中重碳酸鹽 <20mmol/L
血糖
>14mmol/L
ro
>252mg/dL
表二、TEN嚴重性七個預後因子評估表

 

  SJS/TEN 的治療從過去的Steroidss(類固醇)、IVIG(免疫球蛋白),到近年的Cyclosporin(環孢素)及Biologic anti-TNF-alpha(生物製劑)都有報導對SJS/TEN 有治療療效。台灣最新研究發現,透過生物製劑治療,有不錯的療效,副作用比類固醇少、皮膚癒合時間更快。

  過去傳統類固醇的治療因會壓抑全身免疫系統,故會提高感染風險,相對的,生物製劑僅單純壓抑T 細胞,不影響體內其他免疫功能,此研究結果已刊登於2018 年3 月的國際知名期刊《臨床研究期刊(Journal of Clinical Investigation)》。但由於SJS/TEN 病例少且罕見,缺乏足夠樣本數做臨床試驗分析,所以目前連教科書都很難對治療下定論。不過一般認為最重要的第一步是立即停掉可疑的致過敏藥物、維持水分與體溫的恆定、轉介至隔離的病房或燒燙傷中心接受周全的照護、治療並預防全身性的併發症(圖三)。

 

 

圖四:SJS/TEN 治療方式
 

  常見後遺症包括:乾眼、眼瞼內翻或外翻、視力減退、甚至失明等;另外有些患者會傷及腎臟造成腎衰竭;皮膚會有色素沉積,發病期間嚴重的病患若併發細菌感染可能會有疤痕組織的產生(本手冊已將各種可能後遺症及其照護方式詳列於後,請依照自己的症狀詳閱,或對症就醫,以減免後遺症之不適)。

  儘管我們的研究團隊解開了「史帝文生―強生症候群」與「毒性表皮溶解症」的種種迷津,發現「顆粒溶解素」是造成「史帝文生―強生症候群」與「毒性表皮溶解症」的主要關鍵,不過仍有幾個謎團尚待釐清。例如,釋放顆粒溶解素的細胞究竟是透過何種機制來鎖定皮膚與黏膜,造成破壞?服用特定藥物後是經由何種方式導致顆粒溶解素的分泌增加?期待未來能趕快研發出有效的解藥,以能減輕病患的症狀,大幅降低死亡率,避免病患產生後遺症,才是我們醫學研究最重要的目標。



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